Neurobiologia e disforia di genere (1° parte)

eziologia, morfometria cerebrale, materia bianca, materia grigia, spessore corticale e correlati neurobiologici del transessualismo.

Il termine transessualismo descrive la condizione in cui il genere psicologico di una persona differisce dal sesso biologico di appartenenza e si pensa possa derivare da una discrepanza tra la differenziazione genitale sessuale e quella cerebrale.

All’interno del presente articolo si cercherà pertanto di delineare i correlati neurobiologici strutturali e funzionali del transessualismo.

Per comprendere al meglio il fenomeno, è bene sottolineare come spesso i termini genere e sesso vengono utilizzati in maniera intercambiabile, ma è invece opportuno differenziarli soprattutto in un contesto come quello della ricerca.

Il sesso si riferisce alle proprietà biologiche e fisiologiche di una persona, mentre il “genere” si riferisce all’identificazione psicologica personale al genere di uomo o donna, ai ruoli sociali assegnati e ai processi di apprendimento sociale e culturale.

Il risultato di un’incongruenza tra il genere psicologico e il sesso biologico determina nell’individuo transessuale una ricerca continua di somiglianza al sesso preferito, per esempio utilizzando fasce contenitive per il seno nel caso di transessuali femmina maschio (FtM), oppure una depilazione totale nel caso di transessuali maschio femmina (MtF).

Molti transessuali si sottopongono alla terapia ormonale sostitutiva e alla chirurgia di riassegnazione di genere.

La forte identificazione con il genere opposto in combinazione alla prevalenza, nella maggior parte delle culture, di un sistema di genere binario, così come una scarsa accettazione sociale, determina nei transessuali un grave stress psicologico.

I disturbi psichiatrici appaiono elevati in questa popolazione di pazienti se confrontati con la popolazione generale, con un picco di disturbi d’ansia e dell’umore.

Tuttavia, il transessualismo non è necessariamente associato con disturbi psichiatrici, ma si assume che queste problematiche siano il risultato di forti esperienze sociali stressanti.

I transessuali che soffrono per la loro condizione possono ricevere una diagnosi di Disforia di genere.

Da un punto di vista diagnostico si è passati ad una classificazione del disturbo sotto la voce di “disforia di genere” che ha sostituito quello precedente di “disturbo dell’identità di genere”.

La sostituzione del termine “disturbo” con quello di “disforia” pone l’accento sul forte disagio verso il genere assegnato e la tensione psicologica ad esso associato. Inoltre, la specificazione aggiuntiva di orientamento sessuale è stata rimossa dal DSM-5.

Alcuni autori considerano l’orientamento sessuale come una caratteristica essenziale che consente una distinzione tra il transessualismo etero e omosessuale (MtF).

Certamente soggetti transessuali possono essere etero, bisessuali o omosessuali, con un orientamento sessuale definito in base al loro sesso biologico, e alcune evidenze suggeriscono la presenza di differenza tra transessuali etero o omosessuali per quanto riguarda la prevalenza e l’età di esordio tra le altre caratteristiche.

La scelta di rimuovere l’orientamento sessuale è comunque ragionevole, per sostenere l’identità di genere dei transessuali e no il loro orientamento sessuale; ci sono comunque dubbi sostanziali circa la validità di questa classificazione.

Nella ricerca, la valutazione dell’orientamento sessuale negli individui transessuali resta importante al fine di evitare il mescolarsi di due distinti fenomeni.

È infatti da sottolineare che per gli individui con disforia di genere, la definizione dell’orientamento sessuale in base alla loro identità di genere, piuttosto che per il sesso di appartenenza, riflette meglio la loro identificazione personale come etero o omosessuale.

Tuttavia, per motivi di semplificazione, in questa revisione della letteratura, l’orientamento sessuale viene utilizzato per riferirsi al sesso biologico della persona, in quanto questa è la definizione comunemente usata.

 

Eziologia del transessualismo

Il transessualismo può manifestarsi in un contesto fisico di condizione intersessuale, in cui è presente un’ambiguità tra l’apparato gonadico e i genitali esterni e/o i cromosomi.

Quello che non è chiaro è se tale occorrenza sia accidentale o causalmente determinata. Nel presente articolo non verrà preso in considerazione il transessualismo con una co-occorrenza di una condizione intersessuale congenita.

Da un punto di vista biologico non vi sono particolari anomalie biologiche, così come aberrazioni cromosomiche che possono essere associate al transessualismo.

Tuttavia, vi sono alcuni studi che suggeriscono che lo sviluppo del transessualismo sia correlato a meccanismi biologici, come fattori genetici o esposizione prenatale ad ormoni sessuali, nonché fattori ambientali come le pratiche di cura e supporto genitoriale.

Durante la gravidanza, il cervello fetale si sviluppa in un cervello maschile sotto l’influenza del testosterone, e in un cervello femminile in assenza di questo ormone.

La differenziazione sessuale del cervello tuttavia, si verifica molto più tardi rispetto a quella dei genitali. Questi due processi possono essere influenzati in maniera indipendente se si sviluppano in direzioni opposte come si verifica appunto nel transessualismo.

Pertanto, il transessualismo è visto come il risultato di una discrepanza tra la differenziazione sessuale cerebrale e quella genitale causata da una deviazione ormonale o genetica.

Studi condotti su gemelli con bambini transessuali sono abbastanza scarsi, così come i tassi di prevalenza molto bassi. Pertanto anche se le prove per le influenze genetiche sulla transessualità sono limitate, i dati disponibili indicano una possibile componente ereditaria.

Uno studio condotto da Gomez – Gil et al., su 995 persone transessuali, suggerisce che anche fratelli non gemelli avevano un rischio maggiore di essere transessuali rispetto alla popolazione generale.

Il rischio sembra essere più elevato per i fratelli che per le sorelle, ossia per i fratelli di transessuali MtF, rispetto a transessuali FtM.

Un’aberrazione genetica dello stato ormonale potrebbe essere il risultato di un’esposizione anomala pretanale agli ormoni sessuali, ad esempio a causa di una sensibilità alterata o da alterazione della funzione recettoriale degli ormoni sessuali o da alterazione dei processi di sintesi degli steroidi sessuali.

Un indicatore di massima per la misurazione dell’esposizione prenatale al testosterone è il digit ratio, o 2D:4D ratio, con il quale si indica il rapporto fra la lunghezza del dito indice e del dito anulare nella mano destra; se il dito indice è più corto dell’anulare, il rapporto a 2D/4D dà luogo ad un numero minore di uno, e indicherebbe una elevata esposizione al testosterone nell’utero durante il periodo fetale.

Il Digit ratio si pone quindi come indicatore di un dimorfismo sessuale; rispetto alla lunghezza del dito anulare, un dito indice lungo è considerato di una mano “più femminile”, un dito indice più corto invece di una mano “più maschile”.

Applicando tale misurazione nello studio del transessualismo, i risultati supportano l’assunzione di un’esposizione prenatale al testosterone come fattore eziologico del transessualismo, in particolare nella forma MtF.

Dati provenienti da donne con iperplasia surrenale congenita, un disturbo metabolico caratterizzato da un deficit nella produzione di steroidi sessuali, indica un’androgenizzazione prenatale che è correlata ai comportamenti infantili mascolini.

Nessuna associazione tra una confusione di genere o disforia successiva è stata però riscontrata. In tal senso, l’identità di genere non sembra essere assolutamente determinata da un’esposizione prenatale androgenica.

Vi sono pochi studi sulla relazione tra il transessualismo e i geni implicati nella sintesi degli steroidi sessuali.

Due studi suggeriscono un collegamento tra il polimorfismo del gene CYP17 e il transessualismo.

Il CYP17 è associato con un incremento del siero e dei livelli plasmatici dell’estradiolo, del progesterone e del testosterone.

Bentz et al., hanno dimostrato che un danno alla distribuzione allelica femminile del gene CYP17, nello specifico CYP17 T-34C, è associato con forme di transessualismo FtM e no con quelle MtF.

Dati più recenti suggeriscono un’associazione con la frequenza allelica A2 del polimorfismo CYP 17 MspA1, come una frequenza allelica che sembra essere sesso-dipendente nei transessuali, ma non nella popolazione generale, e con una maggiore frequenza nei casi di FtM, rispetto a quelli MtF.

I dati disponibili suggeriscono pertanto che il transessualismo è riconducibile a fattori biologici, ma che i fattori psicosociali mediano la sua genesi.

 

Morfometria cerebrale

La letteratura ha sottolineato come vi siano evidenti differenze tra i sessi nella morfometria cerebrale. Le differenze esistono sia rispetto al volume cerebrale totale, che nelle strutture dimorfiche-sessuali.

Dai risultati è emerso che il volume cerebrale totale è maggiore negli uomini rispetto alle donne. Tuttavia, le donne, hanno una proporzione maggiore di materia grigia, e gli uomini una maggiore proporzione di materia bianca.

Questi risultati hanno spinto i ricercatori a chiedersi se l’identificazione psicologica con l’altro genere nel transessualismo si possa riflettere anche nell’anatomia cerebrale.

E in effetti, entrambe le analisi anatomiche post-mortem così come studi di neuroimmagine in vivo hanno evidenziato differenze strutturali in diverse aree cerebrali, confrontando individui transessuali e gruppi di controllo, in particolare in quelle legate al dimorfismo sessuale.

Diversi studi hanno confrontato le caratteristiche morfometriche dei soggetti transessuali e del gruppo di controllo in termini di modelli di materia grigia e bianca, che verranno presentati nel procedere dell’articolo.

Anche se il numero di studi che valutano tali caratteristiche non è molto elevato, costituiscono comunque la maggior parte degli studi condotti in questo settore.

 

Materia bianca

Probabilmente uno dei primi studi sulle differenze anatomiche tra transessuali e gruppo di controllo è stato condotto dal gruppo di Emory et al., nel 1991, focalizzandosi sul corpo calloso, ossia quella struttura costituita da materia bianca che consente la connessione interemisferica.

Il corpo calloso, o specifiche sotto-componenti di tale struttura si pensa che siano coinvolte nel processo del dimorfismo sessuale rispetto a parametri quale forma e dimensione, ma tuttavia i risultati appaiono contraddittori.

Emory et al., non hanno infatti riscontrato differenze significative nella forma tra i sessi o tra i transessuali di entrambi i sessi rispetto al gruppo di controllo composto sia da uomini che da donne.

A contraddire questo risultato, uno studio condotta da Yokota et al.(2005) ha evidenziato una differenza tra maschi e femmine, con una precisione di circa il 74% quando si confronta la forma del corpo calloso rispetto al piano sagittale mediano.

Utilizzando questa misura, il valore dei transessuali FtM e MtF era più vicino alla loro identità di genere rispetto al loro sesso biologico.

Gli autori hanno pertanto suggerito l’utilità di tale misura come criterio oggettivo per la diagnosi di disturbo dell’identità di genere.

Tuttavia, in considerazione del fatto che i loro risultati non sono applicabili a livello individuale e non sono stati replicati, tale proposta è apparsa come assurda.

A partire da questi studi sulla forma e dimensione del corpo calloso, altri ricercatori hanno analizzato la morfometria della materia bianca cerebrale negli individui transessuali.

Rametti et al., hanno utilizzato uno strumento di risonanza magnetica attraverso cui costruire immagini biomediche, il cosiddetto “Tensore di diffusione”; esso si basa sul movimento direzionale dell’acqua, il quale è, a sua volta, determinato dalla microstruttura cerebrale; consiste in una descrizione matematica della grandezza e della direzione (anisotropia) del movimento delle molecole d’acqua in uno spazio tridimensionale atto a misurare la diffusione di tale molecole secondo almeno sei direzioni di gradiente che consentono una stima del tensore di diffusione.

Attraverso questo strumento è stata valutata la “Diffusione anisotropica”: nei tessuti biologici organizzati la direzione della diffusione è “obbligata” dalla presenza di strutture cellulare ed extracellulari, di cui le fibre mielinizzate della sostanza bianca cerebrale svolgono un ruolo fondamentale in quanto agiscono come “guide” in cui si diffonde l’acqua.

Gli individui transessuali MtF che FtM su cui è stato effettuato l’esame avevano dichiarato un certo orientamento sessuale e una non conformità di genere a esordio precoce.

I pattern microstrutturali della materia bianca dei transessuali MtF differiva rispetto al gruppo di controllo sia maschile che femminile in quasi tutti quei fascicoli che mostrano le differenze sessuali (fascicolo longitudinale superiore, fascicolo inferiore fronto-occipitale, cingolo, e tratto corticospinale).

Quindi, gli autori presuppongono che alcuni tratti di fibre della materia bianca non completano il processo di mascolinizzazione durante lo sviluppo cerebrale dei transessuali MtF.

Nei transessuali FtM, i pattern microstrutturali della materia bianca era più simile a quella dei maschi, quindi a individui che condividono la loro identità di genere, rispetto a quella femminile di appartenenza.

Come per il gruppo di controllo maschile, i transessuali FtM mostravano un’elevata diffusione anisotropica in diverse aree cerebrali come il cingolato superiore longitudinale, forcipe minore e tratto corticospinale, rispetto alle donne del gruppo di controllo.

Queste fibre potrebbero quindi favorire il processo di mascolinizzazione o non completare quello di femminilizzazione.

Tuttavia tale studio presenta un limite, in quanto il gruppo d controllo era costituito da soggetti eterosessuali; quindi non è chiaro in che misura le differenze tra i due gruppi riflettono le differenze di orientamento sessuale, piuttosto che di identità sessuale.

 

Materia grigia

Le due strutture cerebrali che sono state evidenziate dalla letteratura come implicate nel dimorfismo sessuale e alterate negli individui transessuali, includono la suddivisione centrale del nucleo del letto della stria terminale (central subdivision of the bed nucleus of the stria terminalis, BSTc) e il terzo nucleo interstiziale dell’ipotalamo anteriore (third interstitial nucleus of the anterior hypothalamus, INAH3).

Entrambe queste due aree sembrano essere più grandi negli uomini rispetto alle donne e contenenti più neuroni somatostatinici.

La somatostatina è un polipeptide, originariamente isolato dall’ipotalamo che inibisce la liberazione dell’ormone ipofisario della crescita e blocca inoltre la liberazione di insulina e glucagone da parte del pancreas endocrino.

Il nucleo del letto della stria terminale si pensa sia coinvolto nel controllo delle risposte autonome, comportamentali e neuroendocrine e strettamente connesso all’amigdala, ippocampo e corteccia prefrontale mediale.

Il terzo nucleo interstiziale dell’ipotalamo anteriore è uno dei quattro gruppi cellulari dell’area ipotalamica preottica-anteriore, ed è coinvolto nel comportamento sessuale e materno e per la secrezione delle gonadotropine.

Nel transessualismo, queste due strutture sembrano coinvolte in uno sviluppo sessuale atipico, con dimensioni e numero di neuroni più in sinergia con quanto desiderato dai soggetti rispetto al sesso biologico.

Nei transessuali MtF, le dimensioni e il numero di neuroni di entrambe le aree cerebrali somigliano a quelli del gruppo di controllo femminile.

Questa inversione sessuale sembra anche verificarsi in transessuali FtM, ma fino ad ora, i dati disponibili sono troppo pochi.

In virtù di questi risultati, il numero alterato di neuroni e le dimensioni di queste aree potrebbero servire come marker per la differenziazione sessuale atipica del cervello nei transessuali; tuttavia il ruolo esatto svolto da tali aree deve ancora essere ben delineato.

Rispetto alla materia grigia un recente studio di Simon et al., ha analizzato il volume di tale materia sia in transessuali MtF che FtM e sia in gruppi di controllo maschili e femminili.

Entrambe le categorie di transessuali presentavano una riduzione del volume di materia grigia in alcune regioni del cervelletto (lobo anteriore, posteriore sinistro, culmen, nucleo dentato e declive), giro angolare sinistro e lobo parietale inferiore sinistro.

Lo studio ha quindi identificato un certo numero di regioni in cui i volumi della materia grigia di individui transessuali somigliano a quelle dei soggetti di controllo che hanno la stessa identità di genere.

Nelle circonvoluzioni occipitali inferiore e centrale destra, circonvoluzioni linguale e fusiforme e giro temporale inferiore destro, i volumi della materia grigia erano elevati in individui con un’identità di genere femminile.

Nelle circonvoluzioni pre-post centrale sinistra, cingolo posteriore sinistro, scissura calcarina e precuneo, i volumi della materia grigia erano elevati in soggetti con identità di genere maschile.

Tuttavia questi risultati possono esclusivamente porsi come spunti per nuove ricerche in cui vi sia un maggior controllo delle variabili di disturbo e della scelta dei campioni costituenti il gruppo di controllo.

Per queste ragioni, un rapporto diretto tra cambiamenti volumetrici della materia grigia e aspetti del transessualismo non possono essere ancora stabiliti con esattezza.

 

Lo spessore corticale

Le differenze sessuali possono anche essere osservate nello spessore corticale, indipendentemente dalla differenze nel cervello e dimensioni corporee.

Un incremento dello spessore corticale nelle donne rispetto agli uomini è stato registrato nel lobo parietale e frontale, lobo occipitale e temporale.

Considerando questa differenza di spessore corticale tra uomini e donne, ci si potrebbe aspettare segni di femminilizzazione/mascolinizzazione nell’ambito della ricerca sui transessuali.

Finora solo due studi hanno comparato lo spessore cerebrale tra i transessuali non trattati e gruppo di controllo.

Zubiarre-Elorza et al., hanno misurato lo spessore corticale sia in transessuali MtF che FtM; lo spessore corticale nei transessuali MtF mostra segni di femminilizzazione, con uno spessore maggiore rispetto al gruppo di controllo maschile e nello specifico in aree come la regione occipitale orbitofrontale, regione insulare e regione mediale.

Nei transessuali FtM, non vi erano invece segni di mascolinizzazione, ma rispetto al gruppo di controllo femminile, presentavano un maggiore spessore corticale nella corteccia parietale e temporale.

Uno studio di Luders et al., supporta la visione dello spessore corticale femminilizzato nei transessuali MtF. Essi trovarono un maggiore spessore corticale dell’emisfero sinistro, inclusa corteccia orbito frontale, giro frontale centrale e giro orbito-frontale e, dell’emisfero destro, la corteccia parietale, solco temporale superiore, giro temporale inferiore, giro fusiforme e giro linguale.

I soggetti del gruppo di controllo maschile non presentavano tali caratteristiche, pertanto lo spessore corticale di transessuali MtF somigliavano maggiormente a individui con cui condividevano la loro identità di genere.

Anche in questo caso, i due studi differiscono per quanto riguarda l’orientamento sessuale dei partecipanti, dove nel primo il campione transessuale si presentava misto e quello di Zubiarre-Elorza era invece composto da transessuali esclusivamente omosessuali.

In sintesi, i cervelli dei transessuali MtF e FtM non sembrano essere del tutto mascolinizzati o femminilizzati.

Mentre, diverse strutture tipicamente annesse al dimorfismo sessuale sembrano essere femminilizzate/mascolinizzate in maniera incompleta o mascolinizzate/femminilizzate in maniera incompleta.

Alla luce dei presenti risultati non è quindi possibile definire con precisione dei marker neuroanatomici per il transessualismo.

La letteratura disponibile suggerisce che ci sono certamente differenze neuroanatomiche tra i transessuali e i gruppi di controllo, ma queste sono, tuttavia, rilevabili solo a livello di gruppo.

Pertanto la diagnosi, attualmente, deve avvalersi della sintomatologia psichiatrica, piuttosto che della neuroanatomia

In questa prima parte dell’articolo sono state prese in considerazioni le alterazioni strutturali e morfologiche cerebrali per un ampliamento della conoscenza neurobiologica annessa al transessualismo.

Volendo pertanto facilitare lo scorrimento e la lettura di quanto sopra, il presente lavoro verrà successivamente ampliato con un secondo articolo in cui ci si soffermerà sugli studi e i risultati inerenti le tecniche elettrofisiologiche, molecolari e metaboliche, così come le influenze ormonali sul funzionamento delle strutture cerebrali.

 

Articolo tratto dalla rivista “Neuroscience and Biobehavioral Reviews”

 

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Traduzione e adattamento a cura della Dottoressa Giorgia Lauro

 

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